研究の概要　その3

Amyotrophy（筋萎縮）という言葉は、骨格筋を支配している脊髄前角細胞（下位運動ニューロン）に原因があって筋肉が萎縮 してくるもの（神経原性筋萎縮）を言い、骨格筋自体の病気で筋肉が萎縮するもの（筋原性筋萎縮）とは異なります。また、 lateral sclerosis（側索硬化症）とは、脊髄の側索（錐体路＝上位運動ニューロンの神経線維）が変性し、グリア細胞の増殖 のため硬化していることを示します。このように、筋萎縮性側索硬化症は下位運動ニューロンと上位運動ニューロンの両方を侵し、結果として筋肉の動きを低下させてくるものなのです。俗にALS（エ−エルエス）と略称で呼ばれ、宇宙物理学者のホーキング博士が羅患していることで知られています。アメリカでは大リーガーのルー・ゲーリック氏が羅患したことから、ルー・ゲーリック病と呼ばれています。この病気の特徴は、運動神経だけが次第に破壊され、数ヵ月から数年の間に次第に全身の骨格筋の麻痺がおこり、最後には食事や話すこともできなくなり、呼吸筋まで麻痺し、自力呼吸も不可能になることも少なくありません。また、現在の医学を持ってしても原因不明で、有効な治療方法が現在のところあまりありません。 ALSの原因として以下のことが考えられています。
１．グルタミン酸説
シナプス間隙に放出されたグルタミン酸（Glu）は、シナプス伝達を終えるとシナプス前膜・後膜・アストログリアの膜に存在するGluトランスポーターで除去される。ALSではアストログリアに特異的なGluトランスポーターであるEAAT2の産生が低下しているため、Glu再取り込みの障害が起きて、シナプス間隙にGluが蓄積して運動ニューロンが死に至るとする説。
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２．酸化的ストレス説
Superoxide dismutase (SOD-1)の点変異が家族性ALSの一部で見いだされた。 ALSの運動皮質ではGlutathione peroxidase 活性が有意に低下している。 ALSの脳脊髄液では、膜脂質過酸化の代謝産物である4-hydroxynonenalが増加している。 　







３．スーパーオキサイドディスムターゼ遺伝子異常説
遺伝性ALSの一部では、スーパーオキサイドディスムターゼ（SOD1）という酵素の遺伝子の異常が見つかり。マウスにこの異常遺伝子を発現させるとALSが発症する。このことから、家族税ALSの少なくとも一部は、このSDS1の異常に帰因することが証明されました。<

　







４．抗Caイオンチャネル抗体説
ALS患者の血清中には電位依存性L型Ca2+チャネルに対する抗体が高頻度に存在している。この抗体によりL型Ca2+チャネルが長時間開口し神経細胞死を引き起こすという仮説。

５．ニューロフィラメント蓄積説
ニューロフィラメント遺伝子（NF-LあるいはNF-H)を過剰発現させると運動ニューロン障害が発現する。 弧発性のALSの1%強ではNF-Hの遺伝子異常が発見されている。これを原因とする説。

５．神経栄養因子欠乏説
運動ニューロンに必須な神経栄養因子が欠乏し、その結果神経細胞死が引き起こされるとする説。

いずれの説でも神経細胞が死に至ることは説明できても、運動ニューロンだけが選択的に抑制されることは説明がつきません。 私たちの研究室では、このＡＬＳの病態を明らかにし、新しい治療薬の開発を目的として、培養脊髄切片やヒトと同じ病態をもったＡＬＳ病態モデルマウスを用いた系で研究を行っています。